Wpływ haplotypów VKORC1 na regulację transkrypcji i dawkę warfaryny

Leczenie warfaryną jest skomplikowane ze względu na dużą różnorodność pacjentów reagujących na leki. Warianty genu kodującego kompleks reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1) mogą wpływać na odpowiedź na warfarynę. Metody
Przeprowadziliśmy retrospektywne badanie europejskich i amerykańskich pacjentów otrzymujących długoterminową terapię podtrzymującą warfaryną. Zastosowano wielokrotną analizę regresji liniowej w celu określenia wpływu haplotypów VKORC1 na dawkę warfaryny. Określiliśmy częstotliwości haplotypów VKORC1 w populacjach afroamerykańskich, amerykańsko-amerykańskich i azjatycko-amerykańskich oraz ekspresję mRNA VKORC1 RNA w próbkach ludzkiej wątroby.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy 10 wspólnych niekodujących polimorfizmów pojedynczych nukleotydów VKORC1 i wywnioskowaliśmy pięć głównych haplotypów. Zidentyfikowaliśmy niską dawkę haplotypu (A) i wysokodawkową grupę haplotypu (B). Średnia (. SE) podtrzymująca dawka warfaryny różniła się istotnie pomiędzy trzema kombinacjami haplotypów, przy 2,7 . 0,2 mg na dzień dla A / A, 4,9 . 0,2 mg na dzień dla A / B i 6,2 . 0,3 mg na dzień dla B / B (P <0,001). Grupy haplotypów VKORC1 A i B wyjaśniały około 25 procent wariancji dawki. U azjatyckich Amerykanów wyższy odsetek haplotypów grupy A i Afroamerykanów był wyższy niż w haplotypach grupy B. Poziomy mRNA VKORC1 zmieniały się zgodnie z kombinacją haplotypów.
Wnioski
Haplotypy VKORC1 mogą być stosowane do stratyfikacji pacjentów do grup warfaryny o niskiej, średniej i dużej dawce i mogą wyjaśniać różnice w wymaganiach dotyczących dawek u pacjentów o różnych przodkach. Mechanizm molekularny tej odpowiedzi na dawkę warfaryny wydaje się być regulowany na poziomie transkrypcji.
Wprowadzenie
Leki przeciwzakrzepowe na bazie kumaryny są ostatecznym sposobem leczenia na całym świecie w celu długotrwałego zapobiegania zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym. W 2003 roku napisano łącznie 21,2 milionów recept na doustną przeciwzakrzepową warfarynę (pochodną kumaryny) w samych Stanach Zjednoczonych1. Leczenie warfaryną stanowi wyzwanie pod dwoma względami: po pierwsze, bezpieczna i skuteczna dawka stabilizująca musi być ustalone podczas pierwszych miesięcy leczenia, a po drugie, dawki podtrzymujące muszą być dostosowane, aby zrekompensować zmiany w masie ciała pacjenta, diecie, stanie choroby i jednoczesnym stosowaniu innych leków. Ponadto badania wskazują, że czynniki genetyczne wpływają na wyniki, pomimo dostosowania do tych czynników. W szczególności pacjenci z powszechnymi, funkcjonalnie uszkodzonymi wariantami allelicznymi * 2 i * 3 enzymu 2C9 cytochromu P-450 (CYP2C9) wymagają znacznie niższych dawek podtrzymujących, mają dłuższy czas stabilizacji dawki i są bardziej narażeni na poważne i życiowe grożąc krwawieniem niż pacjenci bez tych wariantów.2 Taką wrażliwość na warfarynę łatwo zracjonalizować, ponieważ CYP2C9 odpowiada za metabolizm kliku bardziej farmakologicznie silnego S-enancjomeru warfaryny.3
W przeciwieństwie do genetycznie określonych przypadków wrażliwości na warfarynę, takich jak te opisane powyżej, są rzadkie przypadki oporności na warfarynę. Potencjalny mechanizm farmakodynamiczny leżący u podstaw oporności na warfarynę został wyjaśniony po niedawnym odkryciu genu docelowego warfaryny, który koduje kompleks reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1) .4,5 Ten kompleks poddaje redukcji zredukowaną witaminę K, która jest niezbędna dla potranslacyjnych gamma-karboksylacja zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia II (protrombina), VII, IX i X
[patrz też: nacięcie błony bębenkowej, tętniak na wątrobie, złamanie podudzia ]
[przypisy: eskulap oświęcim, inaktywacja chromosomu x, okulux ]