Wpływ haplotypów VKORC1 na regulację transkrypcji i dawkę warfaryny ad 6

Zidentyfikowaliśmy dwa haplotypy (H1 i H2) związane z wymaganiami dotyczącymi małej dawki warfaryny (2,9 i 3,0 mg na dzień) oraz dwa haplotypy (H7 i H9) związane ze zwiększonym zapotrzebowaniem (6,0 i 5,5 mg na dzień). Wyniki uzyskane przy użyciu uogólnionego modelu liniowego dla haplotypów były podobne, podobnie jak wyniki analiz wtórnych wykluczających 24 pacjentów otrzymujących amiodaron. Drzewo genealogiczne pokazujące związek pomiędzy pięcioma powszechnymi haplotypami wskazuje na pojawienie się dwóch odrębnych, wysoce rozbieżnych grup haplotypów (ryc. 1). Wyznaczono te grupy A (obejmujące haplotypy H1 i H2) i B (zawierające H7, H8 i H9) i były zdolne do przypisania kombinacji grup haplotypowych 182 pacjentom. Zgodnie z analizą regresji, klastrowanie wyższego rzędu wykazało, że grupa A zawierała haplotypy związane z niską dawką warfaryny, a grupa B z haplotypami związanymi z dużą dawką warfaryny. Jak pokazano na rysunku 1, minimalny zestaw SNP złożony z czterech SNP (w pozycjach 861, 5808, 6853 i 9041) odróżniał każdą z grup i haplotypów na końcach tego drzewa.
Pacjentom przypisano kombinację haplotypów VKORC1 (A / A, A / B lub B / B), a następnie zgrupowano zgodnie z genotypem CYP2C9 (typ dziki u 124 pacjentów i zmienność * 2 lub * 3 w 58). W tej analizie nie wprowadziliśmy żadnych innych korekt dotyczących współzmiennych klinicznych. Dawka podtrzymująca warfarynę różniła się istotnie pomiędzy trzema kombinacjami haplotypów VKORC1, przy 2,7 . 0,2 mg na dzień dla A / A, 4,9 . 0,2 mg na dzień dla A / B i 6,2 . 0,3 mg na dzień dla B / B (P <0,05). 0,001), zarówno w całej pierwotnej populacji pacjentów, jak i wśród pacjentów, którzy nie byli nosicielami wariantów funkcjonalnych CYP2C9 (Figura 1). W populacji pierwotnej ogólna średnia dawka podtrzymująca warfaryny (5,1 . 0,2 mg na dobę) i zakres dawek podtrzymujących były typowe dla tych, które odnotowano w innych badaniach klinicznych.7 Średni INR wynosił około 2,5 i nie różnił się istotnie wśród pacjentów zaklasyfikowanych zgodnie z kombinacją haplotypów VKORC1 (najniższa wartość P = 0,22) (dane nie przedstawione).
Przeprowadziliśmy badanie replikacji obejmujące większą niezależną populację leczonych warfaryną pacjentów amerykańsko-amerykańskich. Genotypowaliśmy tych pacjentów za pomocą czterech informacyjnych miejsc SNP, które rozwiązały pięć powszechnych haplotypów. Zidentyfikowano haplotypy, przypisano główne kombinacje haplotypów i pacjentów klasyfikowano zgodnie z genotypem CYP2C9 w taki sam sposób jak w pierwotnej populacji pacjentów (Figura 1). Dane te zostały zdeponowane w Bazie Wiedzy Farmakogenetycznej i Farmakogenicznej (numer dostępu PS204853). Analiza regresji krokowej wykazała, że genotypy VKORC1 i CYP2C9 stanowiły odpowiednio 21 procent i 6 procent wariancji dawki warfaryny. Dla wszystkich 357 pacjentów, u których przypisano haplotyp VKORC1, wystąpił znaczący efekt addytywny: dawki warfaryny wynosiły 3,2 . 0,2 mg na dzień dla kombinacji A / A, 4,4 . 0,1 mg na dzień dla A / B i 6,1 . 0,2 mg dziennie dla B / B (P <0,05 dla porównań między A / A i A / B oraz między A / B i B / B). Zaobserwowaliśmy podobny efekt addytywny ze znaczącymi różnicami pomiędzy kombinacjami 233 pacjentów z CYP2C9 dzikiego typu [więcej w: nierówne wargi sromowe mniejsze zdjęcia, rzepka dwudzielna, próba tymolowa ] [więcej w: euromedic wrocław, komorowskiego 12 kraków, komorowskiego kraków przychodnia ]