Wpływ haplotypów VKORC1 na regulację transkrypcji i dawkę warfaryny ad 5

Test Kruskala-Wallisa, analiza wariancji bez dystrybucji, zastosowano do oceny różnic w dawce podtrzymującej warfaryny u pacjentów zgodnie z ich kombinacją haplotypów (A / A, A / B lub B / B) i genotypu CYP2C9 (dziki -type lub wariant). Oprócz grupowania pacjentów zgodnie z genotypem CYP2C9 nie stosowano żadnej innej korekty w przypadku współzmiennych klinicznych. Po przeprowadzeniu ogólnego testu chi-kwadrat dla różnic między trzema grupami, przeprowadzono porównanie parami grup z użyciem asymptotycznej normalności w odniesieniu do całkowitych rang w obrębie każdej grupy. Zastosowaliśmy korektę Bonferroniego dla każdego z trzech porównań (A / A vs. A / B, A / B vs. B / B i A / A vs. B / B). Dane dotyczące ekspresji mRNA wątroby analizowano po transformacji logarytmicznej, a ogólny test różnic grupowych przeprowadzono za pomocą analizy wariancji. Porównania parami między grupami pod względem istotności przeprowadzono za pomocą testu Tybetańskiego na poziomie ucznia. Poziomy istotności określono na poziomie P <0,05. Dodatkowe informacje na temat zastosowanych metod statystycznych znajdują się w dodatkowym dodatku.
Wyniki
Znaleźliśmy 28 niekodujących SNP VKORC1 w populacji pierwotnej (obejmującej 186 pacjentów) i pojedynczy heterozygotyczny, niesynonimiczny SNP w regionie kodującym (pozycja genomowa G5432T, kodująca Ala41Ser). Pacjent heterozygotyczny pod względem tego polimorfizmu miał najwyższą całkowitą dawkę podtrzymującą warfaryny wśród pacjentów w populacji pierwotnej (15,5 mg na dzień) i był wykluczony z innych analiz. Nie zidentyfikowano żadnych innych wcześniej zgłoszonych SNP regionu kodującego. Spośród 28 niekodujących SNP 10 wystąpiło z częstością większą niż 5 procent. Nie zaobserwowano odchyleń od spodziewanych proporcji populacji (przewidywane przez równowagę Hardy ego-Weinberga) w tych powszechnych miejscach SNP.
Poszczególne testy każdego SNP i korekty dotyczące istotnych zmiennych towarzyszących ujawniły, że siedem SNP (w pozycjach 381, 3673, 5808, 6484, 6853, 7566 i 9041) było znacząco związanych z dawką warfaryny (P <0,001); siła związku między dawką warfaryny a pozostałymi trzema SNP (w pozycjach 861, 2653 i 6009) była mniej znacząca (P = 0,01, P = 0,02, a P = 0,02, odpowiednio). Spośród siedmiu wysoce znaczących SNP pięć (w pozycjach 381, 3673, 6484, 6853 i 7566) było silnie skorelowanych ze sobą (nierównowaga sprzężenia r2> 0,9), a dwie pozostałe (w pozycjach 5808 i 9041) nie były skorelowane z każdy inny SNP w tym regionie. W analizie regresji krokowej zidentyfikowano pięć wysoce skorelowanych SNP, jako te, które najbardziej przewidywały wariancję warfaryny o około 25%. W tej samej analizie genotyp CYP2C9 stanowił 10 procent wariancji dawki warfaryny.
Tabela 1. Tabela 1. Częstotliwość i wpływ haplotiotypu VKORC1 na dawkę warfaryny wśród 186 amerykańsko-amerykańskich pacjentów. 10 popularnych SNP użytych do wyprowadzenia haplotypów VKORC1 z próbki pierwotnej i trzech próbek różnorodności, dających dziewięć haplotypów (H1 do H9). Te z kolei wykorzystano do przypisania par haplotypów do każdego pacjenta lub członka panelu różnorodności. Zidentyfikowaliśmy pięć powszechnych haplotypów (o częstotliwości> 5 procent) w pierwotnej próbce: H1, H2, H7, H8 i H9 (Tabela 1).
W analizie regresji wielokrotnej liniowej, skorygowanej o klinicznie ważne zmienne towarzyszące, stwierdzono, że cztery z pięciu powszechnych haplotypów są niezależnie związane z dawką warfaryny (P.0,05) (Tabela 1)
[patrz też: ziarnina w uchu, kaszel psychogenny, próba tymolowa ]
[przypisy: ziarnina w uchu, kaszel psychogenny, pramolan skutki uboczne ]