2 , 3-Dideoksyinozyna (ddI) u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności lub zespołem związanym z AIDS – Faza I Próba

KILKA analogów dideoksynukleozydów jest silnymi inhibitorami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) in vitro.1 Jeden członek tej klasy związków, 2 , 3 -dideoksyinozyna (ddI), jest purynowym analogiem nukleozydu, który wykazuje aktywność in vitro przeciwko HIV w oba limfocyty T2 i monocyty.3. Wydaje się, że ten lek ma stosunkowo niewielką toksyczność in vitro dla komórek w hodowli tkankowej, w tym ludzkich komórek progenitorowych szpiku kostnego.4 Lek jest przekształcany przez złożony szlak metaboliczny w trifosforylowane ugrupowanie wewnątrzkomórkowe, 2 , Trójfosforan 3 -dideoksyadenozyny (ddA-TP), który preferencyjnie hamuje odwrotną transkryptazę HIV i hamuje replikację HIV przez blokowanie syntezy wirusowego DNA.5 6 7 W przeciwieństwie do trifosforanów innych analogów dideoksynukleozydów, takich jak zydowudyna (dawniej nazywana azydotymidyną lub AZT) ) lub dideoksycytydyna, ddA-TP ma długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania ponad 12 godzin.8 Obecnie zydowudyna jest jedynym lekiem przeciwwirusowym, który okazał się skuteczny w leczeniu zakażenia HIV 9, 10 Jednakże podawanie zydowudyny było związane z poważną toksycznością, szczególnie ze szpikem kostnym, a szczególnie u zaawansowane formy choroby związanej z HIV.11 12 13 Ponadto korzystny wpływ zydowudyny u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) zmniejsza się po roku leczenia, a ostatnio pojawiły się szczepy HIV oporne na zydowudynę. zgłaszali się pacjenci, którzy otrzymywali przedłużone leczenie lekiem. [14] W związku z tym wyraźnie potrzebne jest opracowanie dodatkowych leków do leczenia zakażenia HIV.
Ze względu na wysoki wskaźnik aktywności ddI in vitro w stosunku do toksyczności, jak również korzystny profil toksyczności w badaniach przedklinicznych na zwierzętach15 (i Bristol-Myers Squibb: dane niepublikowane), przeprowadziliśmy próbę eskalacji dawki w fazie I w celu oceny toksyczności ddI u pacjentów z zespołem AIDS lub związanym z AIDS, należy zdefiniować wskaźniki farmakokinetyczne leku i ocenić jego wpływ na liczbę krążących CD4 i stężenia antygenu p24, które są wskaźnikami aktywności choroby w zakażeniu HIV.
Metody
Populacja pacjentów
Pacjenci w tym badaniu mieli kompleks AIDS lub pokrewny AIDS, zgodnie z kryteriami Centrum Kontroli Chorób, byli w wieku> 18 lat i byli wolne od zagrażających życiu infekcji oportunistycznych po wejściu do badania. Kryteria kwalifikowalności obejmowały liczbę limfocytów CD4 .400 na milimetr sześcienny, liczbę białych krwinek .2000 na milimetr sześcienny, liczbę płytek .80 000 na milimetr sześcienny, stężenie hemoglobiny .10 g na decylitr, poziom kreatyniny w surowicy .115 .mol na litr, poziom kwasu moczowego w surowicy . 0,45 mmol na litr, stężenie bilirubiny w surowicy .26 .mol na litr, a poziomy enzymu wątrobowego .3 razy normalne. Kryteria wykluczenia obejmowały ciążę, zaburzenia napadowe, chorobę serca, aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków, oporną na leczenie biegunkę oraz podawanie leków przeciwretrowirusowych lub cytotoksycznych w ciągu jednego miesiąca od wejścia do badania.
Dosage Regimen of ddI
Lek podawano dożylnie co 12 godzin przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie doustnie przy dwukrotnej dawce dożylnej co 12 godzin
[przypisy: salve widzew, warfaryna, inaktywacja chromosomu x ]