2 , 3-Dideoksyinozyna (ddI) u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności lub zespołem związanym z AIDS – Faza I Próba ad 7

Ograniczające dawkę działanie toksyczne obejmowało bolesny zespół neuropatyczny obejmujący dolne kończyny i ostre zapalenie trzustki. Zespół neuropatyczny wydaje się być związany zarówno z dzienną, jak i całkowitą dawką ddI. Patogeneza zespołu neuropatycznego jest nieznana, ale objawy kliniczne są podobne do objawów obserwowanych w przypadku innych dideoksynukleozydów, a zwłaszcza z dideoksycytydyną.18, 19 po odstawieniu leku, objawy neuropatii zasadniczo usunięto lub rozwiązano u siedmiu z ośmiu osobników w ciągu czterech do ośmiu tygodni, a trzej z tych pacjentów tolerowali niższe dawki ddI (750 mg na dobę). Stosunek zapalenia trzustki do rosnącej dawki ddI był mniej wyraźny niż w przypadku neuropatii. Czterech z pięciu pacjentów z zapaleniem trzustki zostało ostatecznie ponownie podanych z tą samą dawką ddI lub niższą, a dwóch z nich tolerowało niższą dawkę bez jakichkolwiek objawów dysfunkcji trzustki. Mechanizm widocznego związku między ddI a zapaleniem trzustki również nie jest znany. Pacjenci w badaniu nie zgłaszali nadużywania alkoholu i żaden nie przyjmował leków, które powodują zapalenie trzustki. Jednak ostatnio opisano u trzech z pięciu pacjentów, u których rozwinęło się zapalenie trzustki, którym podawano profilaktykę za pomocą aerozolu pentamidyny, a także przypadek zapalenia trzustki, który można przypisać leczeniu pentamidyną w aerozolu.20 Ostatnio doniesiono także, że zmiany w obrębie trzustki często można znaleźć na: autopsja u pacjentów z AIDS, chociaż kliniczne objawy zapalenia trzustki są znacznie mniej częste.21 Jest możliwe, że leczenie ddI może zaostrzyć leżące u podłoża subkliniczne zapalenie trzustki w tej grupie pacjentów.
Jedynym innym toksycznym działaniem obserwowanym w tym badaniu, które było wyraźnie związane z dawką, było hiperurycemie, które obserwowano wyłącznie w dawkach .30 mg na kilogram na dzień, i które prawdopodobnie odzwierciedla metaboliczną degradację ddI poprzez purynowe ścieżki kataboliczne. Podwyższone poziomy aminotransferaz obserwowano sporadycznie podczas badania i spowodowały przerwanie podawania ddI u sześciu pacjentów, z których czterech otrzymywało dawki powyżej maksymalnej tolerowanej dawki. W naszym badaniu szczególną uwagę zwrócono na brak toksycznego działania hematologicznego zależnego od dawki, nawet u pacjentów, którzy wcześniej nie tolerowali zydowudyny z powodu anemii lub neutropenii. W rzeczywistości zaobserwowano umiarkowaną poprawę wartości laboratoryjnych hematologicznych podczas badania, co sugeruje, że ddI może częściowo odwrócić lub złagodzić supresję hematologiczną u tych pacjentów.
Podawanie ddI wiązało się również z poprawą niektórych markerów aktywności choroby HIV – mianowicie statystycznie znaczącym spadkiem stężenia antygenu p24 i wzrostem liczby CD4. Zmiany te obserwowano w całym zakresie dawek badania, w tym w najniższym badanym poziomie dawki, tak że nie można było ustalić zależnego od dawki wpływu ddI na poziomy antygenu p24 lub liczbę CD4. Potencjalnie korzystny wpływ na poziomy p24 i liczbę CD4 w tym badaniu uzyskano, gdy dawkę ddl podawano rzadko (co 12 godzin) i w pewnych dawkach, które powodowały względnie niskie stężenia leku w osoczu.
[podobne: histeroskopia cena, komorowskiego kraków przychodnia, inaktywacja chromosomu x ]